Homeworld 2 jätkab Hiigranide ja nende juhi Karan S'jeti ajaloolist võitlust. Paljud arvasid, et nende mõõna periood sai läbi ja et nad ei pöördu enam kunagi Hiigarasse tagasi, kuid saatus ei ole pagulaste vastu just helde olnud.

Nüüd on Hiigaralased silmitsi uue ja julma vaenlasega - ülejooksikute klann galaktika lääne poolsetelt äärealadelt, kes omavad antiikrahvaste jõude. Homeworl 2 on kangelaslik lugu Emalaevast ja tema meeskonna reisist galaktika vanemasse ossa, et astuda vastu uuele vaenlasele ja saada teada tõde pagendamise kohta.